泛生子：癌症免疫治疗是患者的长期生存获益的新希望

石家庄热线　日期：2019-07-02 11:02

2018年颁发的诺贝尔生理学奖或医学奖将“癌症免疫治疗”推到了举世瞩目的位置。相比化疗对正常细胞的副作用、靶向治疗的局限性和耐药性，这种通过激活病人自身免疫系统去攻击肿瘤细胞的治疗方法不直接损伤反而增强免疫系统，可以治疗多种癌症，对很多病人有效，在理论上具有巨大优势。目前免疫治疗已在多种肿瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA临床应用批准。作为中国肿瘤精准医疗领域先行者，泛生子致力更加精准地“引路”免疫治疗。在未经筛选的患者中，免疫治疗的有效率只有10%~30%。泛生子科学设计捕获区域，采用国际主流算法，联合多检测平台为临床提供TMB、PD-L1、MSI、MMR等免疫治疗相关生物标志物的检测（825基因检测），可有效锁定免疫治疗获益人群，评估免疫治疗疗效。

泛生子某科研人员说，虽然肿瘤免疫治疗已成为时下热门研究方向，并在临床不断收获可喜佳绩。但肿瘤免疫治疗需要全面综合地分析，不能单一研究肿瘤Biomarker而忽略肿瘤的微环境影响，只有将二者结合起来，才能实现更有意义的预测、指导作用。

目前，免疫治疗的主要参考的指标有MSI/dMMR、PD-L1、TMB等biomarker，这些biomarker都能够预测免疫检查点抑制剂的疗效，那么单独检测每一个biomarker可以吗？

研究表明MSI-H、TMB与PD-L1高表达重叠性差。Checkmate026研究显示，高TMB同时PD-L1≥50%获益增加。因此，泛生子认为，多指标联合检测，能够更加有效的评估免疫治疗的疗效。

免疫治疗biomarker大汇总

PD-L1

PD-L1是一种表达于细胞表面的蛋白（主要是肿瘤细胞，及一些宿主细胞），可与T细胞上的PD-1结合，传导免疫抑制信号，从而抑制效应T细胞的活性来阻碍其对肿瘤细胞的杀伤，相当于免疫系统的刹车，而免疫检查点抑制剂能够松开刹车，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。多项临床研究证实，无论是一线治疗（初治），还是二线治疗（经治），PD-L1高表达的患者，更有可能免疫治疗获益。

2.MSI-H/d-MMR

MSI-H（microsatellite instability-high），即高度微卫星不稳定性; dMMR（mismatch repair deficient），即错配修复缺陷。同时，MSI-H是由dMMR导致的。MSI-H/dMMR突变在很多实体瘤中都存在，且临床指导意义非常类似。发生MSI-H/dMMR的实体肿瘤患者通常具有免疫原性和广泛的T细胞浸润性，从而对免疫检查点抑制剂的治疗有着较好的应答。

在2017年6月8日，发布在《Science》的研究显示，在86例dMMR的肿瘤患者中，Keytruda在结直肠癌中客观缓解率和疾病控制率分别为52%和82%，在非结直肠癌中分别为54%和72%，表明不管是结直肠癌还是其他实体瘤，只要患者具有MSI-H的特征，使用Keytruda的疗效都非常好。

3.TMB

肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是指一份肿瘤样本中，所评估的编码基因组每兆碱基中发生的体细胞编码检测的置换和插入或缺失突变的总数。免疫治疗是否有效，主要依赖于免疫细胞对癌细胞特异性抗原的识别，而理论上讲，基因突变越多癌细胞产生的新抗原越多，被免疫细胞识别的可能性就越高。因此，TMB越高，患者或许从免疫治疗中获益越多。在2019年第一版非小细胞肺癌（NSCLC） NCCN指南中，新增了推荐肿瘤突变负荷（TMB）用于识别适合接受 “Nivolumab + ipilimumab” 和 “Nivolumab” 的NSCLC患者。

尽管WES（全外显子组检测）是检测TMB的经典方法，但考虑到检测所需的时间、成本等因素，通过NGS大panel检测TMB将成为目前临床更优的选择。泛生子实体瘤825基因检测通过科学设计捕获区域（覆盖区域>1Mb，并参考FDA获批的两个NGS大panel产品—F1CDX和MSK-IMPACT），采用国际主流算法，与WES及F1CDX进行TMB评估结果对比，一致性较高，R2＞0.9。

免疫治疗相关基因变异

除以上biomarker之外，患者对免疫治疗的响应程度还与其他多种因素有关。例如基因突变。通过对免疫治疗患者基因突变情况的回顾性分析可知：不同基因的突变可能导致免疫治疗效果的诸多差异。基因检测在肿瘤治疗过程中的作用已经不止于指导靶向治疗，它还有更大的应用范围，比如辅助判断免疫治疗的疗效，并且，显而易见的是，更多更全面的基因检测会给治疗带来更全面的指导。